După o lungă iarnă, expediția Lewis și Clark își pleacă tabăra printre indienii Mandan și își reia călătoria spre vest de-a lungul râului Missouri.
Corps of Discovery și-a început călătoria în primăvara precedentă și a ajuns în marile sate Mandan și Minnetaree de-a lungul râului superior Missouri (la nord de actualul Bismarck, Dakota de Nord) la sfârșitul lunii octombrie. Odată ajunși în sate, Meriwether Lewis și William Clark i-au îndrumat pe bărbați să construiască un fort de bustean robust. Iarna următoare a fost una aspră, dar expediția a avut o mulțime de prevederi. Cei doi căpitani s-au descurcat cât mai bine, făcând note copioase în jurnalele lor și pregătind hărți ale traseului. Cel mai important, s-au întâlnit frecvent cu indienii locali, care le-au furnizat informații valoroase despre țara misterioasă care se afla înainte.
Când primăvara venea în Missouri-ul superior, Lewis și Clark se pregăteau să-și reia călătoria. Lewis a scris un raport lung pentru președintele Thomas Jefferson, care va fi trimis înapoi la St. Louis, cu 16 bărbați care călătoresc pe barca cu chelă mare a expediției. Deși Lewis a avut încă să exploreze orice țară cu adevărat necunoscută, raportul său a furnizat o mulțime de informații valoroase despre regiunea superioară a râului Missouri și locuitorii acesteia. El a prezis optimist că expediția va putea ajunge în Pacific și va face un început bun în călătoria de întoarcere înainte de iarna care vine. „Prin urmare, poate vă așteptați să vă întâlnesc la Monachello în septembrie 1806”, i-a spus președintelui.
De fapt, călătoria a fost mai dificilă și mai lentă decât a prevăzut Lewis. Expediția a petrecut de fapt iarna anilor 1805-06 de-a lungul Coastei Pacificului, iar Lewis nu s-a întâlnit în cele din urmă cu Thomas Jefferson în Washington, DC, până la 1 ianuarie 1807. Cu toate acestea, în timp ce Lewis și Clark se pregăteau să părăsească Fort Mandan în această zi în 1805, ei nu cunoșteau procesele viitoare și erau probabil plini de optimism și emoție. În timp ce barca cu cheel se îndrepta și pleca spre Missouri cu raportul lui Lewis către Jefferson, Corps of Discovery (și ghidul lor de sex feminin, Sacagawea) a reluat sarcina mult mai dificilă de a zbura micile lor bărci în amonte.
În acea noapte, Lewis a scris în jurnalul său că, „Navele noastre erau alcătuite din șase canoane mici și două pirogue mari. Această mică flotă, deși „nu este atât de respectabilă ca cele ale lui Columb sau Cap. Cook, au fost încă privite de noi cu atâta plăcere, cât acei aventurieri meritați i-au văzut vreodată pe ai lor.” În timp ce Lewis și-a început călătoria într-o țară „pe care se află piciorul „omul civilizat nu a călcat niciodată”, a proclamat în această zi de plecare drept „printre cei mai fericiți din viața mea”.
